A modeling framework for the spatiotemporal evolution of cancer tumors and study of immunotherapy based approaches in the case of glioblastoma

Abstract

Το πρώτο μέρος της διατριβής αναπτύσσει μία επεκτάσιμη και υπολογιστικά αποδοτική μέθοδο μοντελοποίησης της εξέλιξης καρκινικών όγκων σε ένα τρισδιάστατο, μη ομογενές και χρονικά μεταβαλλόμενο χημικό περιβάλλον. Η εφαρμογή της προτεινόμενης μεθόδου καταλήγει σε μοντέλα τα οποία αποτελούνται από μία σειρά μαθηματικά ορισμένων και αλγοριθμικά υλοποιημένων τελεστών, κάθε ένας εκ των οποίων μοντελοποιεί τις επιπτώσεις ενός συγκεκριμένου βιολογικού μηχανισμού στην κατάσταση του συστήματος. Κάθε ένας εκ των τελεστών αυτών μπορεί να επεκταθεί ή να επαναπροσδιοριστεί, σε περίπτωση θεώρησης διαφορετικών αρχικών υποθέσεων. Το δεύτερο μέρος της διατριβής πραγματοποιεί μία ανάλυση των ιατρικών δεδομένων που προέκυψαν από την κλινική μελέτη HGG-2010. Η εν λόγω κλινική μελέτη αφορά την προσθήκη ανοσοθεραπείας βασισμένης σε εμβόλια δενδριτικών κυττάρων στο πρωτόκολλο θεραπείας γλοιωμάτων 3ου κ 4ου βαθμού. Η μελέτη έδειξε αυξημένη διάμεσο στον χρόνο επιβίωσης των ασθενών, καθώς και ένα υψηλότερο ποσοστό ασθενών οι οποίοι επιβιώνουν πέραν των 2 ετών. H μελέτη που πραγματοποιήθηκε στα πλαίσια της διατριβής δείχνει ισχυρές συσχετίσεις μεταξύ του ανοσολογικού προφίλ του ασθενούς (όπως αυτό προκύπτει από μετρήσεις κυτταρομετρίας ροής) και την συνολική διαρκεια επιβίωσης του ασθενούς. Η πρτεινόμενη ανάλυση μπορεί να αποτελέσει μια βάση για πιο εκτενείς αναλύσεις στοχεύουσες στην αναγνώριση προγνωστικών παραγόντων. Part I of this thesis aims at developing an extensible and computationally efficient framework for in silico modeling of tumor growth in a 3-dimensional, inhomogeneous and time-varying chemical environment. The resulting model consists of a set of mathematically derived and algorithmically defined operators, each one addressing the effects of a particular biological mechanism on the state of the system. These operators may be extended or re-adjusted, in case a different set of starting assumptions or a different simulation scenario needs to be considered.

Part II of this thesis aims at an analysis of patient data obtained by the HGG-2010 clinical study. The HGG-2010 study integrated immunotherapy in the form of autologous dendritic cell vaccination in the standard treatment protocol of high grade gliomas, resulting in an increased 2-year and median overall survival. The conducted analysis reveals strong correlations between a patient’s immune profile (quantified by Fluorescence-activated cell sorting measurements and derived numerical features described in the main text) and overall survival. The proposed workflow could serve as a basis for more elaborate analyses aiming at the identification of prognostic markers able to discriminate between potential long- and short-term survivors.